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EPIDEMIE/111: A/H1N1 - Durchbruch eines Grippe-Outsiders (research*eu)


research*eu - Nr. 62, Februar 2010
Magazin des Europäischen Forschungsraums

PANDEMIE
A/H1N1, Durchbruch eines Grippe-Outsiders

Von Audrey Binet


Auch wenn es keine Panik verbreitet hat, so hat das jüngste der Grippeviren es doch geschafft, die Gesundheitsbehörden unseres Planeten gehörig in Alarm zu versetzen. Das Virus hat sich mit Schallgeschwindigkeit über den gesamten Erdball verbreitet, allerdings mit einer relativ geringen Letalität. Dieser neue Feind Nr. 1 hat sich als weniger gefährlich herausgestellt als erwartet.


"Kommt die Gefahr wirklich einmal aus der Ecke, aus der man sie erwartet?" Diese Frage stellte sich vor kurzem einer unserer Journalisten, als sein Artikel über die potenziellen Quellen von Virusepidemien(1) veröffentlicht wurde. Noch vor wenigen Monaten sah es so aus, als ob das berüchtigte H5N1-Virus, der Auslöser der Vogelgrippe, die seit 2003 ihr Unwesen treibt, die schlimmste Bedrohung darstellt. Heute kommt die Gefahr einer Virusepidemie, genauer einer Grippepandemie, jedoch aus einer ganz anderen Ecke. Ein neuer Subtypus des Grippevirus, das A/H1N1-Virus, ist aufgetaucht und hat dazu geführt, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) innerhalb weniger Wochen ihr Pandemie-Warnsystem auf die höchste Alarmstufe 6 hochgestuft und die Erkrankung am 11. Juni 2009 zur weltweiten Pandemie erklärt hat.

Bei Redaktionsschluss für diese Ausgabe gab es laut WHO weltweit mindestens 622.482 bestätigte Fälle und fast 8768 Todesfälle. Vergleicht man diese Zahlen mit denen des gefürchteten H5N1-Virus, an dem in sechs Jahren etwa 450 Personen erkrankt sind, von denen mehr als die Hälfte verstorben sind, so ist die Bilanz alarmierend. Trotzdem gab es bei der Hochstufung von Warnstufe 5 (Pandemiewarnung) auf Warnstufe 6 (Pandemiephase) Zweifel, ob das Virus tatsächlich so gefährlich war. Auf der einen Seite wird dieses neue Virus von Mensch zu Mensch übertragen und hat sich innerhalb von acht Monaten über den gesamten Erdball verbreitet. Auf der anderen Seite scheint seine Virulenz relativ begrenzt zu sein. Wie also sollte man sich gegenüber diesem Feind verhalten?


A/H1N1 versus H5N1

Wie kam es, dass das A/H1N1-Virus das H5N1-Virus im Hinblick auf die Gefährlichkeit übertrumpft hat? Das H5N1-Virus hat die Furcht vor einer Pandemie geweckt, als festgestellt wurde, dass es sich von Geflügel auf den Menschen überträgt. Allerdings konnte bis heute kein einziger Fall festgestellt werden, in dem eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung stattgefunden hat. "Das H5N1-Virus macht Angst, denn seine Letalitätsrate, d. h. die Zahl der Todesfälle im Vergleich zu den Erkrankungen, liegt bei 60 %. Aber bis heute hat keine Humanisierung des Virus stattgefunden, obwohl es sich sehr stark ausgebreitet hat", erläutert Antoine Flahault, Arzt und Biostatistiker, der zusammen mit der WHO das weltweite Grippeüberwachungssystem FluNet aufgebaut hat und der heute die École des hautes études en santé publique (EHESP) in Rennes (FR) leitet. Der neue Virusstamm A/H1N1 hat allerdings diese so gefürchtete Eigenschaft: Er wird leicht von Mensch zu Mensch übertragen. Darüber hinaus enthält er genetische Formen des Schweinegrippe- und des Vogelgrippevirus sowie menschlicher Viren. Ist das der Grund, warum das A/H1N1-Virus so gefährlich ist?

"Die Virulenz eines Virus kann man eigentlich nur anhand der Letalität bewerten. Beim saisonalen Grippevirus ist die Letalität relativ stabil und liegt in den Industriestaaten bei einem Todesfall auf tausend Erkrankungen", erklärt Antoine Flahault. "Das scheint auch bei dem A/H1N1-Virus der Fall zu sein. Obwohl die Letalitätsrate etwas höher liegt - vier Todesfälle auf tausend Erkrankungen - ist die Größenordnung ähnlich der der saisonalen Grippe und nicht annähernd vergleichbar mit der Grippepandemie von 1918", fährt er fort. Im Klartext: Auch wenn das A/H1N1-Virus sehr ansteckend ist, so ist es doch nicht die Ursache von Infektionen, die man im Augenblick als "schwerwiegend" bezeichnen kann. Obwohl die Gefahr, dass das Virus mutiert und gegenüber Antibiotika resistent wird, real ist, kann im Augenblick die Erkrankung mit Grippemedikamenten wie Oseltamivir und Zanamivir in Schach gehalten werden, bis Impfstoffe zur Verfügung stehen.

Eine der Ängste, die das Auftreten des neuen Virus ausgelöst hat, ist die Furcht vor einer genetischen Rekombination von A/H1N1 mit H5N1, die es dem Virus ermöglicht, die Schranke zwischen den Arten zu überspringen. Diese Verbindung könnte dazu führen, dass sich der hoch ansteckende Charakter von A/H1N1 und die hohe Letalität von H5N1 miteinander verbinden. Auch wenn niemand vorhersagen kann, wie sich das H5N1-Virus unter dem Druck einer A/H1N1-Pandemie verhalten würde, ist dieses Szenario doch wenig wahrscheinlich, so Antoine Flahault: "Seit das H5N1-Virus 2003 erstmals aufgetaucht ist, zirkulieren jedes Jahr Viren der saisonalen Grippe, auch in Asien, und bis heute hat es niemals eine Rekombination mit H5N1 gegeben, aus dem ein noch virulenteres Virus entstanden wäre."


Ist der Süden in großer Gefahr?

Wenn man von der jüngsten Geschichte der Virologie ausgeht, zeichnen sich drei wahrscheinliche Szenarien ab. Das erste ist ein Szenario, das dem des SARS vergleichbar ist, dem Schweren akuten Atemwegssyndrom, ausgelöst durch ein hoch virulentes Coronavirus. Es trat erstmals 2002 in Asien auf und führte 2003 zu einer weltweiten Epidemie. Allerdings war es im folgenden Winter nicht mehr aufgetreten. Überträgt man dieses Szenario auf A/H1N1,so würde dies bedeuten, dass das Virus im Herbst nicht mehr auftreten wird. Das zweite Szenario: Das A/H1N1-Virus könnte eine weltweite Epidemie mit einem sehr milden Verlauf auslösen, wie die Hongkong-Grippe 1968. Es könnte eventuell im Herbst zu einem Anstieg von A/H1N1-Grippefällen auf der Nordhalbkugel kommen, allerdings ohne eine höhere Pathogenität. Das dritte Szenario: eine Katastrophe wie 1918, mit einem mutierten und hoch virulenten A/H1N1-Virus, das eine Pandemie mit einer Vielzahl von Toten auslösen würde.

"Es würde mich nicht überraschen, wenn wir in der Nordhalbkugel ein mildes Szenario hätten und auf der Südhalbkugel ein Szenario wie 1918", betont Antoine Flahault. Der WHO zufolge hängen die Auswirkungen einer Pandemie auf die Bevölkerung von drei Faktoren ab: den Charakteristika des Virus mit seiner epidemiologischen und klinischen Manifestation, der Anfälligkeit der Bevölkerung und der Reaktionsfähigkeit der Bevölkerung. Und diese beiden letzten Faktoren sind natürlich auf dem Globus alles andere als homogen. Wie Louis Cruvellier 1919 in den Annalen des Pasteur-Instituts schrieb: "Die Grippe verurteilt. Vollstreckt wird das Todesurteil jedoch durch die Superinfektionen". Das Grippevirus ist in der Tat nur selten die direkte Todesursache. Es sind die Komplikationen im Zusammenhang mit sekundären bakteriellen Infektionen, die für den tödlichen Ausgang einer Grippeinfektion verantwortlich sind. Man kann daher davon ausgehen, dass in einer Bevölkerung, in der eine große Zahl von Personen bereits durch andere Krankheiten geschwächt ist oder der Zugang zur medizinischen Versorgung begrenzt ist, die Mortalität hoch sein wird.

Die Folgen einer weltweiten A/H1N1-Pandemie könnten also sehr unterschiedlich sein, je nachdem, wo die Menschen leben. "In Europa muss man sich auf eine Grippewelle gefasst machen, die etwas stärker sein wird als die der saisonalen Grippe, mit 30 % bis 40 % der Bevölkerung, die von dem Virus betroffen wäre, allerdings mit ähnlichem Verlauf wie die saisonale Grippe. Die Länder, die am besten gewappnet sind, sind die Länder mit gut funktionierenden Gesundheitsinfrastrukturen", präzisiert Antoine Flahault. Was dagegen die Länder betrifft, die weniger gut vorbereitet sind, so können wir weniger genau vorhersagen, wie sie die Pandemiewelle überstehen werden. "Beim Ausbruch des Chikungunya-Fiebers in Afrika waren 75 % der Einwohner von Mombasa und Lamou in Kenia erkrankt. Es gab Tausende von Toten. Darüber hat sich die Welt jedoch weitaus weniger aufgeregt als über die Erkrankungen in den Industrieländern, die über ausgeprägte Überwachungs-, Informations- und Mediatisierungssysteme verfügen", führt der Biostatistiker fort. In Afrika könnten wir es also mit einer Pandemiewelle zu tun bekommen, die in der Stille wütet.


Die Alarmstufen besser abstufen

Zwischen dem 29. April, als die WHO ihr Warnsystem auf Stufe 5 hochstufte, und dem 11. Juni 2009, als die weltweite Pandemie ausgerufen wurde, hat die Organisation lange gezögert, wie sie sich gegenüber diesem neuen Feind Nr. 1 verhalten sollte. Seit Ende Mai sprachen jedoch alle Kriterien für die Ausrufung der höchsten Warnstufe 6 des Alarmplans. Die Schwierigkeit lag darin, wie man die verschiedenen Stufen dieses Plans definieren sollte: Der Alarmplan war größtenteils nach den Erfahrungen mit der Spanischen Grippe von 1918 ausgearbeitet und 2005 überarbeitet worden, um im Falle einer eventuellen H5N1-Pandemie handeln zu können. Er war eigentlich für ein Grippevirus ausgearbeitet worden, das weitaus virulenter und letaler ist als der A/H1N1-Stamm. "Die Vorkehrungen der WHO sind für die derzeitige Pandemie zweifellos übertrieben. Das ist so, als hätte das Militär sich auf eine Schlacht mit klassischen Waffen vorbereitet und muss nun feststellen, dass es sich mitten in einem Guerillakrieg befindet, für den die geplanten Maßnahmen nicht besonders geeignet sind. Die Auswirkungen der Stufe 6, wie sie von den WHO-Plänen vorgesehen sind, sind in dieser Phase zu umfangreich", erklärt Antoine Flahault.

Die Kriterien für die einzelnen Stufen des WHO-Warnsystems orientieren sich ausschließlich am Ausmaß der Verbreitung der Epidemie und nicht an dem Schweregrad der möglichen Pandemie. Daher mussten die Maßnahmen, die den Staaten vorgeschlagen wurden, an die konkrete Situation in dem jeweiligen Land angepasst werden. Zu dem Zeitpunkt, als die WHO Stufe 6 des Alarmplans ausrief, sah sie die Pandemie als "gemäßigt" an und empfahl den Regierungen der Regionen, die bereits von dem Virus betroffen waren, in ihren Ländern Pläne für den Notfall vorzubereiten. Den Ländern, die noch nicht betroffen waren, empfahl die WHO, ihre Pandemie-Notfallpläne zu aktualisieren.


Vom Ei zum Impfstoff

Seit Mai 2009 hat die WHO den pharmazeutischen Labors Virenstämme für die Herstellung von Impfstoffen zur Verfügung gestellt. Wie dies jedes Jahr für die saisonale Grippe geschieht, wurden diese von vier Referenzlabors in Atlanta (US), London (UK), Melbourne (AU) und Tokio ( JP) aktualisiert. "Das Verfahren für den Impfstoff gegen das A/H1N1-Virus ist dasselbe wie für den Impfstoff gegen die saisonale Grippe", erklärt Albert Garcia, Arzt und Epidemiologe von Sanofi Pasteur in Lyon (FR). Aus den Stämmen der WHO stellen die pharmazeutischen Unternehmen in einem sehr aufwändigen Verfahren Saatviren her, die es ermöglichen, das Virus für die Produktion von Impfstoff in großem Maßstab anzupassen. "Das dauert ungefähr zwei Wochen, und sobald die Qualitätskontrollen durchgeführt wurden, werden die Saatviren in Hühnerembryos in bebrüteten Hühnereiern vermehrt. Durch dieses Verfahren lassen sich Milliarden Viruspartikel gewinnen, aus denen dann ein Maximum an Impfdosen für den Fall einer Pandemie produziert werden kann", erklärt Albert Garcia.

Die Influenza-Viren vermehren sich sehr erfolgreich in den Hühnerembryos. Diese werden seit Jahrzehnten von pharmazeutischen Laboratorien verwendet, um jedes Jahr Millionen Dosen von Impfstoff gegen die saisonale Grippe zu produzieren. "Aber das wilde Vogelgrippevirus H5N1 lässt sich nicht in Eiern vermehren, weil es diese zerstört," erklärt Albert Garcia. Und was passiert, wenn das A/H1N1-Virus, das ja Fragmente des Vogelgrippevirus enthält, sich genauso verhält? "Die von der WHO ausgewählten Stämme wachsen sehr gut in den Eiern. Wir haben verschiedene Stämme erhalten, darunter auch einige, bei denen die Teile, die eine Rolle spielen bei der Virulenz gegen Vögel, durch Genmanipulation entfernt wurden. Wir werden die Stämme verwenden, die am besten in Eiern wachsen", fährt Albert Garcia fort.

Nach einer Inkubationszeit von drei Tagen werden die Viruspartikel geerntet, behandelt und gereinigt, damit sie nicht infektiös sind. Die endgültige Dosierung, die für den neuen A/H1N1-Impfstoff als richtig angesehen wird, wurde anhand der Ergebnisse von klinischen Versuchen festgelegt, die im August durchgeführt wurden. Nach diesen Versuchen haben die Experten auch entschieden, ob der Impfstoff durch Zusatzstoffe angereichert werden soll oder nicht. Das heißt, pharmakologische oder immunologische Wirkstoffe, die als Immunverstärker eingesetzt werden und so die Wirksamkeit der Impfung verstärken. Welche Substanzen hinzugefügt werden, wird davon abhängen, so Albert Garcia, wie hoch die Produktion von Impfstoffen gegen A/H1N1 ist: "Die weltweite Produktionskapazität für Grippeimpfstoffe wird auf 400 bis 500 Millionen Dosen geschätzt. Im Falle einer Pandemie müsste jedoch eine sehr viel größere Menge produziert werden. Um diese Kapazität zu erhöhen, müssen Strategien getestet werden, die es möglich machen, einen Impfstoff zu erhalten, der eine starke Immunreaktion mit einer reduzierten Menge von Grippeantigenen auslöst."


Werden wir bald einen Universalimpfstoff haben?

Seit der Pandemiebedrohung durch das Vogelgrippevirus H5N1 wurden die Forschungen für die Entwicklung eines Universalimpfstoffs gegen alle Grippetypen und -subtypen intensiviert. Zwar wird es noch einige Jahre dauern, bis ein solcher Impfstoff tatsächlich zur Verfügung steht. Trotzdem gibt es bereits einige Forschungsansätze, die sehr vielversprechend erscheinen. Einer davon ist die Entwicklung eines Impfstoffs auf der Grundlage des äußeren Teils (M2e) des Oberflächenproteins M2 der Grippeviren im Rahmen des Projekts Universal Influenza Vaccine, das von 2005 bis 2007 von der Europäischen Kommission gefördert wurde. "Im Gegensatz zum Hämagglutinin, dem Protein, auf dem die derzeitigen Grippeimpfstoffe basieren, verändert sich das M2-Protein kaum und ist Bestandteil aller Grippevirenstämme", erklärt Walter Fiers, Molekularbiologe an der Universität Gent (BE), der sich auf dieses Proteinsegment konzentriert. Hämagglutinin, das sich auch auf der Virushülle befindet, ist das Virusmolekül, das vom Immunsystem erkannt wird. Bei Kontakt mit diesem Virus werden die Immunzellen aktiviert und produzieren eine Menge von Antikörpern, die den Organismus bei einem neuen Angriff des Virus schützen.

"Bei dem Projekt Universal Influenza Vaccine bestand der größte Teil der Arbeit darin, aus dem Proteinsegment M2e ein Antigen zu machen, d. h. zu erreichen, dass es eine Immunreaktion auslöst und den Organismus zur Produktion von Antikörpern veranlasst", präzisiert Walter Fiers. Im Tierversuch wurde die Wirksamkeit des neuen Impfstoffs bei Mäusen und Frettchen nachgewiesen, und die Phase eins der klinischen Versuche wurde im vergangenen Jahr erfolgreich abgeschlossen. "Wir sind jetzt dabei zu testen, ob die M2e-Antigene des A/H1N1-Virus vom Immunsystem erkannt werden. Da dieses Segment jedoch anderen M2e-Segmenten sehr ähnlich ist, die vom Organismus erkannt werden, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass auch dieses Segment erkannt wird", erklärt Walter Fiers.

Mit dem Auftauchen des H5N1-Virus und jetzt des A/H1N1-Virus ist aus der ständigen Jagd nach neuen Waffen im Kampf des Menschen gegen das Grippevirus ein Wettlauf mit der Zeit geworden. Bis jetzt hatten die Viren immer eine längere Vorlaufzeit. Wird der Mensch bald in der Lage sein, seinen Feind für immer in die Knie zu zwingen? Bis die Forscher den Superimpfstoff entwickelt haben, dürfte die Koordinierung der Überwachungssysteme und der internationalen Solidarität es ermöglichen, diese erste Pandemie des 21. Jahrhunderts in Schranken zu halten.


Anmerkung
(1) research*eu Nr. 59, Seite 14 "Muss man sich fürchten?".


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MEHR EINZELHEITEN

Aktiv gegen die Grippe vorgehen

Da Grippeviren Wärme nicht gut vertragen, hat das A/H1N1-Virus der nördlichen Hemisphäre in diesem Sommer eine Verschnaufpause gegönnt. Die zweite Ansteckungsphase hat jedoch bereits diesen Herbst begonnen, und ihr Höhepunkt könnte in den Monaten Januar bis Februar erreicht werden.

Es ist daher wichtig, dass die Bewohner der nördlichen Hemisphäre in ihrer Wachsamkeit nicht nachlassen. "Die Menschen können sich und andere schützen, indem sie sich zum Beispiel häufig die Hände waschen, sich impfen lassen, sich im Falle einer Ansteckung von anderen fernhalten" erinnert Antoine Flahault, Direktor der École des hautes études de santé publique in Rennes (FR). Im Frühjahr und Sommer 2009 haben die Medien lang und breit über die Entwicklung von der Epidemie zur Pandemie berichtet. Die Gefahr besteht nun, dass die Bürger der ständigen Warnungen müde werden und sie nicht mehr ernst nehmen. "Es gibt einen zeitlichen Abstand zwischen der Auslösung des Alarms und dem Augenblick, in dem die Bürger zu aktiven Akteuren im Kampf gegen das A/H1N1-Virus werden müssen. Dies darf nicht zu einem Nachlassen der Wachsamkeit führen", erklärt Antoine Flahault.


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Schützen Atemmasken wirklich?

Neben Hygienemaßnahmen und Impfung sind Masken ein wirksames Mittel, um die Ausbreitung des Virus einzudämmen. Die Ansteckung erfolgt durch Tröpfchen- oder Aerosolübertragung. Es gibt zwei Arten von Masken: Hygienemasken und Atemschutzmasken. Hygienemasken sind für Kranke und ihre Umgebung bestimmt und sollen andere Menschen vor Ansteckung schützen. Sie verhindern, dass beim Husten oder Niesen Tröpfchen übertragen werden. Diese Masken sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt und schützen acht Stunden lang wirksam.

Atemschutzmasken dagegen sind für das medizinische Personal bestimmt, das engen Kontakt mit Personen hat, die bereits mit dem A/H1N1-Virus infiziert sind. Diese Masken schützen nicht nur vor Tröpfcheninfektion, sondern auch vor Aerosolinfektion, wenn die Patienten sprechen oder atmen. Atemschutzmasken sind mit Filtern ausgestattet, die ihre Träger vor dem Einatmen von Krankheitserregern in einer kontaminierten Umgebung schützen. Obwohl diese Masken sehr wirksam sind, sind sie ebenfalls nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt und müssen alle vier Stunden erneuert werden.


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Bildunterschriften der im Schattenblick nicht veröffentlichten Abbildungen der Originalpublikation:

Ein Polizist der sich vor der A/H1N1-Grippe schützt, Mexiko, April 2009.

Diagnosetest für das neue A/H1N1-Virus, entwickelt von den Centers for Disease Controland Prevention (CDC - Atlanta, USA).

A/H1N1-Grippevirus

Kultur des Grippevirus in Hühnerembryos in bebrüteten Eiern.

Modell des Grippevirus für die Ausstellung im Zusammenhang mit der Hundertjahrfeier des Institut Pasteur. Deutlich zu erkennen sind die Proteinstacheln auf der Außenhülle des Virus und die RNS-Segmente in dem Nukleokapsid im Virusinneren.

In den Straßen der Stadt Kobe (Japan) schützen sich Passanten mit Masken gegen die Grippeepidemie A/H1N1, Mai 2009.


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Quelle:
research*eu - Nr. 6, Februar 2010, Seite 28 - 31
Magazin des Europäischen Forschungsraums
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veröffentlicht im Schattenblick zum 17. August 2010